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編輯：編輯部

【新智元導讀】在AI的幫助下，MIT科學家解鎖了60年以來的现首第一批用於對抗金黃色葡萄球菌的新抗生素！

整整60年，批新人類在抗生素研究方麵沒有取得任何重要進展。抗生抗超

然而，重磅這一空白被AI打破了！研究

最近，望对MIT的细菌科學家們利用AI發現了一種全新的抗生素類別，用於對抗耐藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）。年首

21名研究者共同撰寫了這篇論文，现首登上了Nature。批新

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8

MRSA細菌，又稱耐藥金黃色葡萄球菌，重磅已經困擾了人類多年。研究感染者輕則皮膚感染，望对重則感染肺部和血液，甚至危及生命。

根據歐洲疾病預防控製中心（ECDC）的數據，歐盟每年有近150000例MRSA感染，而每年死於抗菌素耐藥性感染的有近35000人。

而發現對抗MRSA全新抗生素的，就是一種可解釋的圖神經網絡。

在數百萬化合物中篩選，研究人員在小鼠中測試了283種有前景的化合物，其中幾種對MRSA有治療效果。

LeCun、Tegmark等AI界的大佬紛紛動手轉發了這一AI的重磅發現。

通過深度學習模型，AI又一次改變了醫學領域的遊戲規則。

有人表示，這更證實了a16z bio+health的創始人的觀點：「AI是來治愈人類的，不是來殺死人類的。」

AI發現新型抗生素，280多種候選

這項發明，是人類對抗抗生素耐藥性的轉折點。

MIT醫學工程與科學教授James Collins表示，通過這項研究，我們可以看到為了預測哪些分子可以成為良好的抗生素，AI模型是如何學習的。

「從化學結構的角度來看，我們的工作提供了一個在迄今為止從未有過的框架，在時間和資源上都很高效，同時具備深刻的洞察力。」

為了預測全新化合物的活性和毒性，團隊使用的是深度學習模型。

模型使用人工神經網絡自動從數據中學習和表征數據，無需顯式編程。

這種圖神經網絡，越來越多地被用於藥物發現中，來加速識別潛在的候選藥物，預測其特性，並且優化藥物的開發過程。

用於預測抗生素活性和人細胞毒性的深度學習模型的集成

為了研究耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)，MIT的研究團隊使用擴展的數據集，訓練了一個廣泛擴展的深度學習模型。

為了創建訓練數據，團隊評估了大約39000種化合物對MRSA的抗生素活性。

隨後，他們將所得數據和有關化合物化學結構的細節，輸入到模型中。

論文主要作者之一、MIT工學院和哈佛博士後Felix Wong表示，這個過程，仿佛就像在打開一個黑匣子。

「這些模型由模擬神經連接的超大規模數字計算組成，沒有人真正知道引擎蓋下麵究竟發生了什麽。」

化學空間的過濾和可視化

為了完善潛在藥物的選擇，研究人員又引入了3個深度學習模型。他們對這些模型進行了訓練，以評估化合物對三種不同類型人類細胞的毒性。

通過將這些毒性預測與之前確定的抗菌活性相結合，研究人員準確地找到了能夠有效對抗微生物，同時對人體傷害最小的化合物。

利用這套模型，他們篩選出了大約1200萬種市售化合物。最終，這些模型確定了5種不同類別的化合物，根據分子中特定的化學結構進行分類，這些化合物對MRSA具有預測的活性。

隨後，研究人員獲得了其中約280種化合物，並在實驗室環境中對MRSA進行了測試。通過這種方法，他們從同一類化合物中發現了2種最有希望的候選抗生素。

果然，在涉及兩種小鼠模型（一種是MRSA皮膚感染模型，另一種是MRSA全身感染模型）的實驗中，每種化合物都能將MRSA的數量減少10倍以上。

可預測抗生素結構的圖神經網絡

研究人員推斷，可以使用神經網絡模型來學習，與抗生素活性相關的化學子結構，從而預測相關的抗生素結構。

研究人員開發了一個叫做Chemprop的圖神經網絡平台，通過可解釋的、基於子結構的方法，來引導探索化學空間。

可解釋的人工智能

研究人員使用的圖神經網絡，包含了每個分子的原子和鍵中的信息，以現實中的子結構為依據進行預測。

確定這個基本原理可以為模型的可解釋性提供保證：符合子結構規律的化合物將得到更高的分數。

利用這種方法，模型可以從大型化學庫中識別潛在的抗生素：從藥物再利用中心（包括約6000個分子）中發現了halicin和abaucin，並從ZINC15庫（約1.07億個分子）中發現了其他抗菌化合物。

通過在測量抗生素活性和人類細胞毒性的大型數據集上進行訓練，極大地擴展了用於抗生素發現的圖神經網絡模型，並且假設可以使用圖搜索算法在化學子結構水平上解釋模型預測（如下圖所示）。

由於抗生素類別通常是在共享子結構的基礎上定義的，因此，子結構識別可以更好地解釋模型預測，有效地探索化學空間，並促進發現新的結構類別。

基於這個訓練有素的Chemprop模型，利用圖的搜索算法，研究人員能夠在單個分子的背景下確定具有預先指定閾值的原子數。

使用蒙特卡洛樹搜索來確定包含至少8個原子並表現出大於0.1的高抗生素預測分數。

如上圖a所示，蒙特卡洛樹搜索包括選擇初始子結構，迭代修剪子結構，以及選擇刪除，當子圖作為輸入傳遞到Chemprop時，預測得分很高。

過濾和可視化化學空間

研究人員用所有訓練數據集重新訓練了20個Chemprop模型的集成，從而產生了四個預測抗生素活性、HepG2細胞毒性、HSkMC細胞毒性和IMR-90細胞毒性的集成。

使用這些集成來預測12076365種化合物的抗生素活性，和細胞毒性特征，其中包括來自Mcule數據庫的11277225種化合物，還有來自Broad Institute數據庫的799140種化合物（如下圖所示）。

根據預測的抗生素活性和細胞毒性過濾了感興趣的化合物，最初僅保留了Mcule庫中抗生素預測評分大於0.4的3004種化合物，以及從Broad Institute庫中保留了抗生素預測評分大於0.2的7306種化合物。

上圖是抗生素預測得分高和低的化合物（t-SNE圖），顯示了各種化合物的化學相似性或不相似性。

實驗效果

接下來看一下模型發現的化合物是否具有抗生素的效果。

這裏研究了化合物1在局部和全身給藥時，對小鼠治療MRSA的療效。

實驗使用氨基糖苷類和耐四環素的MRSA臨床分離株，在中性粒細胞減少小鼠淺表皮膚感染模型中，測試了局部給藥。

與載體相比，用化合物1處理可將平均細菌載量降低約1.2個對數（如下圖所示），顯示出與complestatin和corbomycin相似的功效。

接著，研究人員使用MRSA的噁唑烷酮（oxazolidinone）耐藥臨床分離株，進一步測試了小鼠中性粒細胞減少性大腿感染模型中，化合物1的全身給藥。

與載體處理相比，用80mg/kg的化合物1處理可顯著降低平均細菌負荷約1.2個log（如下圖所示）。

化合物1在大腿感染模型中的功效表明，化合物1和2，以及其它結構類似的化合物，可以作為新型候選抗生素進行開發。

AI比人類更快地挖掘數據集

「科學美國人」對研究背後團隊的一篇采訪中，更具體闡述了研究人員對AI在醫學領域中作用的觀點。

問：人工智能在篩選和識別新的抗生素化合物方麵比人類有什麽優勢？

一般來說，人工智能和機器可以係統地、非常快速地挖掘結。或任何類型的數據集。

傳統上，科學家大約需要花費12年的時間，才能發現一種新的抗生素。然後，再到發現任何臨床候選藥物，還需要3-6年的時間。

最後，你還需要將它們過渡到I期、II期和III期臨床試驗。

而現在，有了機器，便能夠加速這一進程。

以我和同事的工作為例，我們現在可以在幾小時內，發現數千，甚至數十萬臨床前候選藥物，而無需等待3-6年。

總的來說，是人工智能幫我們實現了這一點。

問：為了將這類新的抗生素轉化為臨床藥物，需要後續采取哪些步驟？

這裏還是一個空白領域。你需要係統的毒性研究，然後是IND研究。

美國食品藥品監督管理局會要求你進行這些研究，以評估這一令人興奮的藥物，是否可以過渡到I期臨床試驗。這是任何臨床試驗的第一階段。

同時，我認為，這是AI在微生物學和抗生素領域取得一個非常令人興奮的進步，我夢想有一天可以創造出能夠拯救生命的抗生素。

問：這項新研究中確定的化合物，對小鼠體內的MRSA等微生物有有效的殺滅作用，對嗎？

是的，他們在兩種小鼠模型上進行了展示。有趣的是，研究表明這些化合物實際上能夠減少小鼠模型中的感染

作為利用AI的另一個例子，我們最近在實驗室中挖掘了已經滅絕生物的基因組和蛋白組，能夠確定許多臨床抗生素候選藥物。

問：為什麽讓人工智能模型「可解釋」，這一點很重要？

我認為，如果有一天我們將AI視為一門工程學科，這一點很重要。

在工程學中，你總是能夠拆開構成某種結構的不同部件，你知道每一塊都在做什麽。但在人工智能和深度學習情況下，由於它是一個黑匣子，我們不知道中間過程會發生什麽。

所以，開始挖掘「黑盒」以了解每個步驟中實際發生的事情，這對於我們將AI轉化為工程學科是關鍵的一步。

正確方向的第一步是使用可解釋的AI，以試圖理解機器實際在做什麽，讓它變得不再是一個黑盒。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8

https://www.euronews.com/next/2023/12/20/scientists-discover-the-first-new-antibiotics-in-over-60-years-using-ai

https://www.scientificamerican.com/article/new-class-of-antibiotics-discovered-using-ai/